Kaip vėžys tampa atsparus chemoterapijai?

Nors gydymas dažnai padeda sumažinti naviką arba pristabdyti jo augimą, vis tiek išlieka rizika, kad vėžys nustos reaguoti į vartojamus vaistus. Vėžio atsparumas vaistams, kitaip vadinamas chemoterapijos atsparumu, reiškia situaciją, kai anksčiau veiksmingas gydymas praranda efektyvumą ir navikas vėl pradeda augti ar plisti.

Kas lemia vėžio atsparumą vaistams

Atsparumas vaistams gali būti esminė vėžio gydymo nesėkmių priežastis, nes dėl jo liga gali atsinaujinti ar išplisti. Yra du pagrindiniai atsparumo tipai: vienas jau būna nuo pat pradžių, kitas išsivysto kaip atsakas į gydymą. Nagrinėkime, kaip šie mechanizmai veikia ir kokie pokyčiai ląstelėse juos nulemia.

• Vidinis (intrinis) atsparumas – toks atsparumas būdingas augliui dar iki gydymo pradžios. Net jei iš pradžių navikas regresuoja, vėliau jis gali netikėtai nustoti reaguoti į vaistus ir atsinaujinti.
• Išorinis (egzistinis) atsparumas – ši forma susiformuoja gydymo metu, kai naviko ląstelės prisitaiko, mutuoja ar tiesiog keičia baltymų išraišką, todėl tampa nejautrios vaistams.

Kodėl naviko ląstelės tampa atsparios

Net viename navike gali būti daugybė ląstelių tipų su skirtingomis genetinėmis savybėmis. Kai kurios jų gali turėti mutacijų, kurios suteikia pranašumą išlikti gydymo metu. Tokios ląstelės pereina išnykus jautrioms ląstelėms ir toliau dalijasi.

• Naviko mikroaplinka. Aplink naviką esančios ląstelės ir audiniai gali keistis ir pradėti ginti naviką nuo organizmo gynybinių (pavyzdžiui, imuninės sistemos) mechanizmų. Tai gali apsunkinti gydymo efektyvumą.
• Vėžio kamieninės ląstelės. Tai ypatinga vėžio ląstelių rūšis, gebanti išlikti net po gydymo ir atkurti naviką, todėl jos dažnai atsparios įprastoms terapijoms.

Kai gydymas taikomas ilgą laiką, auglio ląstelės evoliucionuoja ir atsiranda keletas papildomų atsparumo mechanizmų.

Išoriniai atsparumo mechanizmai

• Vaistų inaktyvavimas. Naviko ląstelės gali pradėti gaminti baltymus, kurie inaktyvuoja ar suskaido vaistus, todėl pastarieji praranda veiksmingumą.
• Apoptozės išjungimas. Kai kurios vėžio ląstelės gali sustabdyti „savigyvos“ (apoptozės) procesus, taip apsisaugodamos nuo vaistų poveikio.
• Vaistų metabolizmas. Dalis vaistų turi būti chemiškai pakeisti ląstelės viduje, kad imtų veikti. Jei šis procesas trikdomas, vaistai tampa neveiksmingi.
• Taikinio baltymų pokyčiai. Mutacijos baltymuose, į kuriuos taikosi gydymas, gali silpninti vaistų jungimąsi ir sumažinti jų poveikį. Ląstelės taip pat gali visai nustoti gaminti šiuos baltymus.
• DNR atkūrimo stiprinimas. Kai kurių vaistų tikslas – pakenkti ląstelių genetinei medžiagai. Patobulinus DNR atkūrimo mechanizmus, ląstelės tampa atsparesnės šiems vaistams.
• Genų amplifikacija. Naviko ląstelės gali padidinti atitinkamo baltymo ar geno kopijų kiekį, taip neutralizuodamos vaisto poveikį.
• Baltymų ir genų išraiškos keitimas. Tam įtaką gali daryti epigenetiniai pokyčiai arba specialios RNR struktūros (mikroRNR), kurios reguliuoja baltymų gamybą.
• Vaisto išnešimas iš ląstelės. Ląstelės gali sumažinti vaistų patekimą į vidų arba juos aktyviai „išmesti“ lauk, pavyzdžiui, per baltymą MDR1, taip sumažindamos efektyvią vaisto koncentraciją ląstelėje.

Kaip spręsti vėžio atsparumo problemą

Kai navikas tampa atsparus vienam gydymui, paprastai bandoma keisti terapiją, rinktis kitokius vaistus ar jų derinius. Kombinuoti kelių veikimo būdų vaistai yra vienas efektyvesnių būdų įveikti atsparumą. Taip galima paveikti kelias svarbias ląstelės funkcijas vienu metu ir užkirsti kelią prisitaikymui.

Taip pat ieškoma naujų gydymo strategijų. Viena iš krypčių – vaistai, blokuojantys vėžio ląstelėms svarbius kelius ir jų atsparumo mechanizmus, bandymai klinikiniuose tyrimuose. Kita kryptis – vaistai, galintys „atšaukti“ epigenetinius pokyčius ir vėl padaryti naviko ląsteles jautrias gydymui.

Pavyzdžiui, kai kurių navikų „apsaugai“ prisidedančios kraujo ląstelės slopina imuninės sistemos T limfocitų veiklą. Kuriami preparatai, galintys atkurti šių baltųjų kraujo kūnelių gebėjimą atakuoti naviką.

Dėl to, kad kiekvienas pacientas gali išvystyti skirtingus atsparumo kelius vienu metu, efektyviausia gali būti pritaikyti kelias gydymo strategijas kartu. Klinikiniai tyrimai su paciento naviko ląstelių linijomis leidžia atrasti individualiai tinkamiausius vaistų derinius, nors ši praktika dažniausiai dar tik vystoma.

Išvados

Nors net ir sėkmingas chemoterapijos kursas gali privesti prie naviko sumažėjimo ar sustojusio augimo, vėžio ląstelės turi gebėjimą tapti atspariomis gydymui. Tokiu atveju dažniausiai peržiūrimas ir keičiamas gydymo planas – pasirenkami kitokio veikimo vaistai ar jų deriniai.

Vėžys įgyja atsparumą dviem pagrindiniais būdais: jau turėdamas atsparias ląsteles nuo pradžių arba ląstelėms mutavus gydymo metu. Svarbu žinoti, jog dažnai išlieka galimybė taikyti kitus gydymo būdus ar vaistų kombinacijas, todėl net ir susidūrus su atsparumu gydymo galimybės neišsenka.