Zyrtec tabletės: veikimas, vartojimas, šalutiniai poveikiai

Generinis pavadinimas: cetirizino hidrochloridas
Dozavimo forma: tabletės, kramtomosios tabletės, sirupas
Vaistų klasė: antihistamininiai preparatai

Zyrtec tablečių aprašymas

Pagrindinė ZYRTEC tablečių ir sirupo veiklioji medžiaga – cetirizino hidrochloridas – yra geriamas, selektyvus H1 receptorių antagonistas. Cheminis pavadinimas: (±)-[2-[4-[(4-chlorfenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoksi]acto rūgštis, dihidrochloridas. Cetirizino hidrochloridas yra raceminis junginys, kurio empirinė formulė C21H25ClN2O3•2HCl, o molekulinė masė yra 461,82.

Cetirizino hidrochloridas – tai balti, kristaliniai, vandenyje tirpūs milteliai. ZYRTEC tabletės yra baltos, dengtos plėvele, apvaliai stačiakampės, skirtos vartoti per burną ir tiekiamos po 5 mg ir 10 mg. Pagalbinės tabletėms naudojamos medžiagos: laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, koloidinis silicio dioksidas, kroskarmeliozės natris, magnio stearatas, titano dioksidas, hipromeliozė, polietilenglikolis.

ZYRTEC kramtomosios tabletės yra violetinės, apvalios, taip pat skirtos vartoti per burną, gaminamos po 5 mg ir 10 mg. Kramtomosiose tabletėse taip pat yra acesulfamo kalio, dirbtinio vynuogių kvapo, betadekso, mėlyno dažiklio, koloidinio silicio dioksido, laktozės monohidrato, magnio stearato, manitolio, mikrokristalinės celiuliozės, natūralaus kvapo ir raudono dažiklio (karmino).

ZYRTEC sirupas yra bespalvis arba šiek tiek gelsvas, jame cetirizino hidrochlorido koncentracija 1 mg/ml (5 mg/5 ml), skirtas vartoti per burną. pH – tarp 4 ir 5. Kiti sirupo sudėtyje esantys komponentai: bananų kvapas, ledinė acto rūgštis, glicerolis, vynuogių kvapas, metilparabenas, propilenglikolis, propilparabenas, natrio acetatas, cukraus sirupas, vanduo.

Zyrtec tablečių klinikinė farmakologija

Veikimo mechanizmas

Cetirizinas, hidroksizino žmogaus metabolitas, yra antihistamininis vaistas, kurio pagrindinis poveikis pasireiškia per selektyvų periferinių H1 receptorių slopinimą. Antihistamininis cetirizino aktyvumas aiškiai įrodytas gyvūnų ir žmonių tyrimuose. Tyrimų metu gyvūnams in vivo ir ex vivo nustatyta, kad cetirizinas neturi reikšmingo anticholinerginio ar antiserotonerginio poveikio. Klinikinių tyrimų metu burnos džiūvimas buvo dažnesnis vartojant cetiriziną nei placebą. In vitro receptorių tyrimai parodė, kad cetirizinas neturi reikšmingo afiniteto kitiems nei H1 receptoriams. Autoriadiografiniai tyrimai su radioaktyviu cetirizinu pelėms parodė, kad vaistas minimaliai prasiskverbia į smegenis. Ex vivo eksperimentuose pelėms sisteminis cetirizinas reikšmingai neužėmė galvos smegenų H1 receptorių.

Farmakokinetika

Absorbcija

Cetirizinas greitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Tmax) pasiekiama maždaug po 1 valandos išgėrus tablečių, kramtomųjų tablečių ar sirupo suaugusiesiems. Tablečių ir sirupo biologinis prieinamumas panašus. Taip pat panašus biologinis prieinamumas tarp ZYRTEC tablečių ir kramtomųjų tablečių, tiek su vandeniu, tiek be vandens. Sveiki savanoriai, vartoję po 10 mg cetirizino kasdien 10 dienų, pasiekė vidutinę didžiausią koncentraciją (Cmax) 311 ng/ml. Vaistas nekaupiasi. Cetirizino farmakokinetika buvo linijinė vartojant dozes nuo 5 iki 60 mg. Maistas neturi įtakos bendram cetirizino pasisavinimui (AUC), tačiau Tmax pailgėja 1,7 val. (tablečių atveju) ir 2,8 val. (kramtomųjų tablečių atveju), o Cmax sumažėja atitinkamai 23 % ir 37 %.

Paskirstymas

Vidutiniškai 93 % cetirizino plazmoje jungiasi su baltymais, nepriklausomai nuo jo koncentracijos tarp 25–1000 ng/ml, kas apima ir gydomąją koncentraciją.

Metabolizmas

Balanso tyrime su 6 sveikais vyrais nesuskaidytas cetirizinas aptiktas 50 % dozės šlapime. 70 % radioaktyvios medžiagos buvo pašalinta per šlapimą, 10 % per išmatas. Dauguma greitai didėjančios radioaktyvumo plazmoje susijusios su pačiu vaistu, todėl pirmojo praėjimo metabolizmas silpnas. Nedidelė vaisto dalis metabolizuojama O-dealkilinimu iki neaktyvaus metabolito. Metabolizuojimo fermentai nenustatyti.

Šalinimas

146 sveikų savanorių tyrimuose nustatyta, kad vidutinis cetirizino pusinės eliminacijos laikas – 8,3 val., o bendras organizmo klirensas – maždaug 53 ml/min.

Sąveikos tyrimai

Farmakokinetinės vaistų sąveikos studijos su cetirizinu atliktos su pseudoefedrinu, antipirinu, ketokonazolu, eritromicinu, azitromicinu – sąveika nestebėta. Daugkartinio vartojimo studijoje kartu vartojant teofilino (400 mg per parą) ir cetirizino (20 mg per parą), cetirizino klirensas sumažėjo 16 %, teofilino farmakokinetika nesikeitė.

Specialios populiacijos

Pediatriniai pacientai

7–12 metų vaikams po vienkartinės 5 mg cetirizino kapsulės Cmax buvo 275 ng/ml. Svorio koreguotas viso organizmo klirensas buvo 33 % didesnis, pusinės eliminacijos laikas 33 % trumpesnis nei suaugusiems. 2–5 metų vaikams po 5 mg cetirizino Cmax – 660 ng/ml, klirensas 81–111 % didesnis, pusinės eliminacijos laikas 33–41 % trumpesnis nei suaugusiesiems. 6–23 mėn. vaikams po 0,25 mg/kg dozės Cmax siekė 390 ng/ml, klirensas buvo 304 % didesnis, o pusinės eliminacijos laikas 63 % trumpesnis nei suaugusiesiems. 6 mėn.–2 metų vaikams, gavusiems didžiausią sirupo dozę (2,5 mg du kartus per dieną), AUC tikimasi dvigubai didesnio nei suaugusiems, vartojantiems po 10 mg kartą per dieną.

Geriatriniai pacientai

Senyviems pacientams (vidutinis amžius – 77 metai), po vienos 10 mg dozės, pusinės eliminacijos laikas buvo 50 % ilgesnis, o klirensas – 40 % mažesnis lyginant su 53 metų suaugusiais. Klirenso sumažėjimas gali būti susijęs su sumažėjusia inkstų funkcija.

Lyties įtaka

Lyties įtaka cetirizino farmakokinetikai nėra pakankamai ištirta.

Rasės įtaka

Rasės skirtumai cetirizino farmakokinetikoje nestebėti.

Inkstų nepakankamumas

Tiriant pacientus su lengvu (klirensas 42–77 ml/min) ir vidutiniu (11–31 ml/min) inkstų veiklos sutrikimu, lengvas pažeidimas neturėjo įtakos farmakokinetikai, o sergantiesiems vidutiniu nepakankamumu pusinės eliminacijos laikas padidėjo 3 kartus, klirensas sumažėjo 70 %. Pacientams hemodializės metu (n=5) po vienkartinės 10 mg dozės pusinės eliminacijos laikas padidėjo 3 kartus, klirensas sumažėjo 70 %, mažiau nei 10 % vaisto buvo pašalinta vienos dializės metu.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis, po 10 ar 20 mg cetirizino (vienkartinės dozės), pusinės eliminacijos laikas padidėjo 50 %, o klirensas sumažėjo 40 %, lyginant su sveikais asmenimis.

Farmakodinamika

Tyrimai su 69 suaugusiais savanoriais (20–61 metų) parodė, kad ZYRTEC, vartotas po 5 ir 10 mg, stipriai slopina odos reakciją (pūslės ir paraudimo atsiradimą) po histamino sušvirkštimo į odą. Poveikis po vienos 10 mg dozės pasireiškė per 20 minučių pusei dalyvių ir per valandą – 95 % tiriamųjų; poveikis išlikdavo mažiausiai 24 valandas. Toks pat stiprus poveikis stebėtas ir vaikams (5–12 metų), o poveikis išliko bent parą. 35 dienų vaikų tyrime nenustatyta tolerancijos šiam poveikiui. 10 kūdikių (7–25 mėn.), gydytų cetirizinu (0,25 mg/kg du kartus per dieną), nustatytas 90 % histamino sukeltos pūslės ir 87 % paraudimo slopinimas praėjus 12 val. po paskutinės dozės. Klinikinei šio odos testo reikšmei dar nenustatyta.

Cetirizinas taip pat slopino reakciją į kitus mediatorius, o esant šalčio sukeliamai dilgėlinei – įšalo provokaciją. Lengvo astmos laipsnio pacientams ZYRTEC nuo 5 iki 20 mg slopino bronchų susiaurėjimą po histamino, stipriausias poveikis pasiekė 20 mg doze. Tyrimuose, kuriuose iki 12 val. po antigeno provokacijos buvo stebimas uždegiminių ląstelių (eozinofilų, neutrofilų, bazofilų) migravimo slopinimas, ZYRTEC 20 mg reikšmingai mažino šį procesą.

Keturiose klinikinėse studijose suaugusiems vyrams vidutinis QTc intervalas (elektrokardiogramoje) kliniškai reikšmingai nepadidėjo vartojant ZYRTEC. Pirmajame tyrime, kuriame buvo vartojama iki 60 mg per parą 1 savaitę, reikšmingo QTc ilginimo nebuvo. Kitose sąveikos studijose su kitais vaistais, su eritromicinu, ketokonazolu ar azitromicinu, ZYRTEC QTc reikšmingai neilgino, pavienės QTc didėjimo vertės buvo galimos tik vartojant ZYRTEC ir ketokonazolį kartu, tačiau bendrai reikšmingos sąveikos nestebėta.

Keturių savaičių tyrime 6–11 metų vaikams, elektrokardiogramos parametrai nepokito po 2 savaičių gydymo ZYRTEC. Tyrime, kuriame dalyvavo 86 kūdikiai (6–11 mėn.), vartoję sirupą (0,25 mg/kg du kartus per dieną), nenustatyta jokių EKG pokyčių nė po paskutinės dozės. Tyrimų su jaunesniais nei 12 metų vaikais, kur jie gautų didesnę nei 10 mg dozę, apie QTc intervalą nėra.

Šešių savaičių placebu kontroliuoto tyrimo, kuriame dalyvavo 186 pacientai (12–64 m.) su alerginiu rinitu ir lengva ar vidutinio sunkumo astma, metu ZYRTEC 10 mg kartą per dieną pagerino rinito simptomus ir nepablogino plaučių funkcijos. Dviejų savaičių tyrimo analizė 65 vaikams (6–11 metų) su alerginiu rinitu parodė, kad ZYRTEC taip pat neblogino plaučių funkcijos. Tyrimai pagrindžia ZYRTEC saugumą vaikams ir suaugusiems, sergantiems lengvos ar vidutinės eigos astma.

Zyrtec tablečių indikacijos ir vartojimas

Sezoninis alerginis rinitas

ZYRTEC skirtas suaugusiems ir vaikams nuo 2 metų sezoninio alerginio rinito simptomų, kuriuos sukelia, pvz., piktžolių, žolių ar medžių žiedadulkės, palengvinimui. Efektyviai malšinami čiaudulys, gausios išskyros iš nosies, nosies niežulys, akių niežulys, ašarojimas ir paraudimas.

Nuolatinis alerginis rinitas

ZYRTEC skirtas palengvinti simptomus, susijusius su nuolatiniu alerginiu rinitu dėl dulkių erkės, gyvūnų pleiskanų, pelėsių, suaugusiems ir vaikams nuo 6 mėnesių. Efektyviai gydomi čiaudulys, gausios išskyros iš nosies, užpakalinis nosies sekreto nutekėjimas, nosies niežulys, akių niežėjimas ir ašarojimas.

Lėtinė dilgėlinė

ZYRTEC skirtas neišplitusių lėtinės idiopatinės dilgėlinės odos simptomų gydymui suaugusiems ir vaikams nuo 6 mėnesių. Reikšmingai mažina dilgėlių atsiradimo dažnį, stiprumą, trukmę bei niežulį.

Atsargumo priemonės

Veikla, reikalaujanti budrumo

Tyrimais nustatyta, kad ZYRTEC vartojant daliai pacientų pasireiškia mieguistumas, todėl reikia atsargiai vairuoti ar valdyti mechanizmus. Negalima vartoti su alkoholiu ar kitais centrinę nervų sistemą slopinančiais vaistais dėl galimo papildomo budrumo sumažėjimo.

Vaistų tarpusavio sąveika

Nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingos sąveikos su maža teofilino doze, azitromicinu, pseudoefedrinu, ketokonazolu ar eritromicinu. 400 mg teofilino šiek tiek mažino cetirizino klirensą; didesnės teofilino dozės galėtų turėti stipresnį poveikį.

Kancerogeniškumas, mutageniškumas ir poveikis vaisingumui

Dviejų metų tyrimas su žiurkėmis parodė, kad cetirizinas nesukelia vėžio iki 20 mg/kg paros dozės (apie 15 kartų didesnė už maksimalią rekomenduojamą paros dozę suaugusiems, perskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą). Pelėms pastebėtas gerybinių kepenų navikų paplitimo padidėjimas vyrams vartojant 16 mg/kg (apie 6 kartus didesnė už rekomenduojamą suaugusiesiems), bet nevartojant 4 mg/kg. Šių ilgalaikių tyrimų klinikinė reikšmė nežinoma.

Cetirizinas nebuvo mutuageniškas Ames teste ir nebuvo klastogeninis žmogaus limfocitų bei pelių limfomų testuose, taip pat in vivo mikronukleusų teste žiurkėms.

Vaisingumo ir bendros reprodukcinės funkcijos tyrime su pelėmis cetirizino 64 mg/kg dozė neturėjo neigiamo poveikio.

Nėštumas

Cetirizinas nesukėlė apsigimimų žiurkėms, pelėms ar triušiams vartojant iki 96, 225 ir 135 mg/kg (atitinkamai apie 40, 180 ir 220 kartų didesnės už rekomenduojamą suaugusiems). Nėra tinkamų, gerai kontroliuojamų tyrimų nėščioms moterims, todėl ZYRTEC nėštumo metu reikėtų vartoti tik esant būtinybei.

Maitinančios motinos

Pelėms cetirizinas lėtino palikuonių svorio prieaugį žindymo metu, kai buvo duodama 96 mg/kg dozė. Beagle veisės šunims apie 3 % dozės išsiskyrė su pienu. Remiantis tyrimais, cetirizinas išsiskiria į žmogaus pieną. Kadangi daugelis vaistų patenka į motinos pieną, ZYRTEC nerekomenduojamas žindančioms motinoms.

Vyresni pacientai

Iš visų ZYRTEC klinikinių tyrimų dalyvių 186 buvo 65 metų ir vyresni, o 39 – 75 metų ir vyresni. Saugumas šiose grupėse nesiskyrė nuo jaunesnių suaugusiųjų, tačiau neįmanoma atmesti didesnio jautrumo. Efektyvumo vertinimas vyresniems nei 65 metų pacientams nėra užtikrintas dėl nepakankamos tiriamųjų imties.

ZYRTEC šalinamas daugiausia per inkstus, todėl inkstų pažeidimo atveju toksinių reakcijų rizika didėja. Vyresniems pacientams dėl dažnesnio inkstų funkcijos sumažėjimo reikia parinkti atsargesnes dozes ir, jei įmanoma, stebėti inkstų veiklą.

Vaikų vartojimas

ZYRTEC saugumas įrodytas 6 mėn.–11 metų vaikams. Placebu kontroliuojamose 4 savaičių trukmės studijose dalyvavo 376 vaikai (6–11 m.), o 12 savaičių neplacebinėje – 254. 2–5 metų vaikams saugumas įvertintas 168 asmenims, o 12–24 mėn. vaikams – 399 asmenims (vidutinė dozė 0,25 mg/kg du kartus per dieną). ZYRTEC sirupo saugumas vertintas 42 vaikams (6–11 mėn.) 7 dienų placebu kontroliuojamame tyrime.

Alerginio rinito ir lėtinės dilgėlinės gydymo veiksmingumas 6 mėn.–11 m. vaikams ekstrapoliuojamas iš suaugusiųjų duomenų ir dėl šių sutrikimų bei vaisto poveikio panašumo abiejose populiacijose. Dėl šių ligų pasireiškimo ekstrapoliacijos pagrįstumas laikomas tinkamu – nuolatinio rinito atveju iki 6 mėn., sezoninio – iki 2 metų. Rekomenduojamos dozės nustatytos pagal vaisto farmakokinetiką ir farmakodinamiką bei saugumo duomenis abi amžiaus grupėms. Vaikų, gavusių atitinkamas dozes, cetirizino AUC ir Cmax buvo tarp duomenų, gautų suaugusiems pavartojus 10 mg ar 20 mg.

Cetirizino saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 6 mėn. vaikams nenustatytas.

Nepageidaujamos reakcijos / šalutinis poveikis

Daugiau nei 6000 pacientų (12 metų ir vyresnių) dalyvavo kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose ZYRTEC tyrimuose JAV ir Kanadoje, iš jų daugiau nei 3900 vartojo po 5–20 mg per dieną. Gydymo trukmė svyravo nuo 1 savaitės iki 6 mėnesių (vidutiniškai 30 dienų).

Dauguma nepageidaujamų reakcijų gydymo ZYRTEC metu buvo lengvos arba vidutinės. Placebu kontroliuojamų tyrimų metu nutraukimų dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis, vartojant ZYRTEC 5 ar 10 mg, nesiskyrė nuo placebo (atitinkamai 2,9 % ir 2,4 %).

Dažniausia šalutinė reakcija pacientams nuo 12 metų, dažniau nei su placebo, buvo mieguistumas. Mieguistumo dažnis priklausė nuo dozės: placebo – 6 %, ZYRTEC 5 mg – 11 %, 10 mg – 14 %. Dažniausiai dėl mieguistumo vaisto nutraukta retai (1,0 % su ZYRTEC vs 0,6 % su placebo). Nuovargis ir burnos džiūvimas taip pat gali būti susiję su gydymu. Šalutinio poveikio dažnis nepriklausė nuo amžiaus, rasės, lyties ar kūno svorio.

1 lentelėje pateikiamos dažniausios (≥2 %) šalutinės reakcijos, pasitaikiusios placebu kontroliuojamuose tyrimuose, vartojant ZYRTEC 5–10 mg pacientams nuo 12 metų, kurios dažnesnės nei vartojant placebą.